Il dipinto, uno dei pezzi più importanti della collezione Doria Pamphilj ed in assoluto uno dei capolavori del ritratto in tutto il XVII secolo, raffigura uno dei personaggi chiave della famiglia, ossia Giovanni Battista Pamphilj, papa dal 1644 al 1655 con il nome di Innocenzo X. Il ritratto non nasconde la bruttezza quasi proverbiale di Innocenzo X 'quel suo aspetto satirico, saturnale, ruvido e bruttissimo' che faceva sospettare ai contemporanei, e soprattutto ai nemici, uno 'spirito contumace'; il risultato è un capolavoro di fondamentale importanza, nel quale l'artista ha conservato nei secoli l'indimenticabile volto arcigno, dallo sguardo vivido e onnipresente. Il dipinto venne eseguito da Diego Velázquez, probabilmente fra la fine del 1649 e il gennaio del 1650.

Nei diciotto mesi del suo soggiorno romano, l'artista eseguì una serie di altre prestigiose commissioni di ritratti: della cognata del papa, Olimpia Maidalchini, del nipote adottivo Camillo Astalli Pamphilj, del principe Camillo Massimi. Rimasto sempre presso la famiglia Pamphilj, il ritratto non è citato con chiarezza dall'inventario di Camillo Pamphilj del 1666; potrebbe essere, dalla posa del personaggio descritto e dalle dimensioni, quel "quadro in tela con cornice di sei p.mi con ritratto di Papa Innocenzo a sedere con cornice dorata", descritto "nelle camere dove morì la gl. mem. dell'Ecc.mo S. Pr.pe ".

Per trovarlo indicato con esattezza, collocato in un luogo preciso, bisogna attendere l'inventario di Giovanni Battista, figlio di Camillo ed erede del titolo. Qui si descrivono, nel "salone grande", molti dei dipinti ancora in situ ("papa Innocenzo X di p. 5 e 6 a sedere mano di Diego Valasco con cornice liscia indorata"). La citazione è importante poiché non capita molto spesso, negli inventari secenteschi, che i ritratti siano attribuiti; l'eccezionalità dell'evento, la grande reputazione che l'artista si era acquistato a Roma come specialista proprio quando aveva dipinto Innocenzo sono probabilmente le ragioni di questa circostanziata menzione.

Nel 1794 esce a stampa, scritta da Salvatore Tonci e diretta "agli amatori della pittura", la prima guida completa della Galleria Doria, con lunghi commenti sui dipinti più interessanti; il ritratto di Velázquez si trova, come nel rilievo attribuito a Nicoletti, nel terzo braccio, dove era ancora visibile nel 1818.

Il Tonci ne parla con toni ammirati, soprattutto per come l'artista ha saputo creare i difficili accordi e contrasti, tutti sui toni del rosso, raggiungendo "un effetto così terribile, così forte e così armonioso insieme, che gran disgrazia è per tutti i quadri, che vi si trovano all'intorno". A farne le spese è soprattutto la pallida Madonna che adora il Bambino di Guido Reni che, pur essendo un quadro "superbo (...) rassembra, al di lui confronto, di carta pecora.".

Se nelle sue "Passeggiate" Stendhal inserisce il palazzo fra i passaggi obbligati del visitatore straniero, per le "magnifiche gallerie" che contiene, l'entusiasmo dimostrato da Tonci per il ritratto di Innocenzo in particolare è presto condiviso; una guida inglese attribuisce all'autorevole parere di Reynolds il giudizio sul dipinto di Velázquez, "the finest picture in Rome ".

Che il quadro abbia un rilievo particolare all'interno della Galleria, sia come emblema del potere raggiunto in passato dalla famiglia, nonché per il generale apprezzamento delle sue qualità pittoriche, sembra rendersi conto, a metà dell'Ottocento, anche il proprietario, il principe Filippo Andrea V.

Affidando la riorganizzazione del palazzo e dei Musei all'architetto Andrea Busiri Vici, accoglie l'idea di isolare il ritratto in uno dei due padiglioni con cui Busiri definisce, alle estremità, il braccio della Galleria sul Corso.

È dunque a metà dell'Ottocento che si fa strada l'idea di separare il dipinto dal resto della collezione, e che si delinea l'origine della sua attuale collocazione isolata. Anche se all'epoca era ancora in compagnia di altri ritratti, secondo la descrizione del catalogo a stampa della Galleria voluto dal Principe Filippo Andrea, ed uscito nel 1855, nel 1876 il Gabinetto sarà già citato come "stanzino di Velázquez".