Perino del Vaga, con la sua équipe di collaboratori, è autore dell’intero apparato decorativo del nucleo originario della Villa del Principe, riconosciuto dalla critica come uno dei cicli di affreschi migliori e più completi della prima metà del Cinquecento in Italia. Dalla felice rispondenza di intenti tra il committente Andrea Doria e Perino, allievo e collaboratore di Raffaello a Roma, ebbe origine un’impresa notevole per dimensioni, ricchezza iconografica e bellezza. Il ciclo, fortemente omogeneo, fu avviato nel 1529 e concluso, per quanto concerne gli interni, nel 1533, così da fornire una degna cornice all’hospitaggio di Carlo V, che soggiornò nel palazzo nel marzo di quell’anno. L’apparato decorativo periniano segnò un momento di passaggio fondamentale per la storia dell’arte genovese, introducendo in città il linguaggio artistico del Rinascimento.
L’aggiornato stile di Perino tradusse in immagini un complesso programma iconografico, volto a celebrare la figura di Andrea Doria e della sua famiglia. Il ciclo decorativo attinge a fonti appartenenti a versanti diversi dell’antico, dalla storia romana al mito, per esprimere la varietà di aspetti che connotava la posizione del committente, signore di fatto della Repubblica di Genova, ma anche ammiraglio dell’Imperatore Carlo V.
L’intero ciclo decorativo di Perin del Vaga è integrato da un ricco apparato di stucchi riconducibili alla sua bottega per l’esecuzione e al maestro stesso per l’ideazione. Di eccezionale importanza sono gli stucchi sulle volte della Loggia degli Eroi: l’esuberanza di queste decorazioni, in calce e polvere di marmo, si ispira agli esempi romani delle Logge Vaticane e di Villa Madama, e mostrano l’abilità acquisita a Roma da Perino tramite lo studio dell’antico.
Anche le sale aggiunte al nucleo originario del palazzo da Giovanni Andrea I, furono qualificate da un ciclo decorativo a stucco, commissionato dal Doria al noto plastificatore urbinate Marcello Sparzo, che lavorò a Villa del Principe a partire dal 1586. Culmine di questo intervento, fu la decorazione della Galleria Aurea. Così come il ciclo periniano dovette essere approntato per l’arrivo di Carlo V, così l’intervento dello Sparzo dovette essere portato a termine in vista dell’hospitaggio nel febbraio del 1599 di Margherita d’Asburgo, figlia di Carlo di Stiria, e del cugino Alberto Arciduca d’Austria, diretti in Spagna per raggiungere i loro novelli sposi, il re Filippo III e sua sorella, l’infanta Isabella Clara Eugenia.